Общая характеристика гена eNOS

Ген еNOS расположен в локусе 7q36, имеет размер 21 т.п.н. и состоит из 26 экзонов и кодирует белок с мол. массой 135 кД,, состоящий из 1203 аминокислот [5].

Известно, что мутации гена eNOS, приводящие к снижению уровня NO, являются предрасполагающим фактором к развитию ССЗ. Например: точечная замена гуанина на тимин в позиции 894 в 7 экзоне гена eNOS приводит к изменению аминокислотной последовательности белка: глутамин в позиции 298 меняется на аргинин (Glu298Asp)[6]. Как было показано, этот полиморфизм ассоциирован с понижением базального уровня продукции NO. Поэтому G894T полиморфизм был широко исследован у разных групп больных с ССЗ, но полученные результаты противоречивы[7]. Другая точечная мутация находится в 5’фланкирующей области гена eNOS: замена тимидина на цитозин -786 позиции (T-786C). Эта мутация выражается в значительном уменьшении активности промотора гена eNOS. Носительство С-аллеля было ассоциировано с повышенным риском коронарного спазма в японской популяционной выборке[8].

Полиморфизм количества повторов участка, состоящего из 27 п.н. в 4 интроне гена eNOS (4a/4b) ассоциирован с уменьшением уровня NO в плазме крови и, как было выяснено, является причиной изменения уровней нитритов и нитратов в плазме крови [9,10]. Было показано, что этот полиморфизм является предиктором зависимого от курения риска развития ИБС, однако, другие авторы не нашли ассоциаций между 4а/4b полиморфизмом и риском CCЗ [6,11]. Изучение полиморфизма гена еNOS показало, что у лиц, гомозиготных по аллелю 4a, повышен уровень нитратов и нитритов в крови , напрямую связанный со скоростью выработки оксида азота эндотелием сосудов [9,10]. Это свидетельствует о потенциальной роли генотипа 4a/4a как фактора риска развития атеросклеротических ССЗ и заболеваний, приводящих к нарушению нормальной выработки NO. Многие эпидемиологические исследования заостряют внимание на возможности того, что полиморфизм может функционально влиять на уровень NO-синтетазы [12,13].

В исследовании Britten M.B. было обнаружено, что у пациентов с 4a/4a и 4a/4b генотипом наблюдается повышенная вазоконстрикция коронарных артерий в ответ на введение ацетилхолина и пониженная вазодилятация, вызванная нитроглицерином, по сравнению с носителями 4b/4b генотипа [14]. В результате данной работы исследователи пришли к выводу, что 4a/4b полиморфизм гена еNOS ассоциирован с эндотелиальной дисфункцией коронарных артерий. Результаты ассоциативных исследований свидетельствуют о том, что аллель 4а является независимым фактором риска возникновения инфаркта миокарда (ИМ) в японской выборке [9] и развития ишемического инсульта в китайской выборке [15]. В европейской выборке аллель 4b гена eNOS встречается значительно чаще, чем аллель 4а.

Распределение частот генотипов в выборке составляет соответственно 4b/4b - 0,41, 4b/4a - 0,46 и 4а/4a - 0,13.

В работе Д.А. Чистякова с соавторами показано достоверное увеличение частоты встречаемости аллеля 4a и генотипов 4a/4a и 4a/4b у пациентов с ИБС по сравнению со здоровыми лицами [16]. В исследованиях Ю.В. Котовской и соавторов у жителей Москвы была обнаружена ассоциация 4a/4b полиморфизма гена eNOS с развитием ИМ у больных с осложнённым сахарным диабетом тип 2 (СД2), при этом маркерами риска являлись аллель 4a и генотипы, его содержащие [17].

Однако не во всех работах была найдена связь между 4a/4b полиморфизмом гена еNOS и риском развития ССЗ [18,19,20].

Как видно из представленных выше исследований по изучению 4a/4b полиморфизма гена еNOS, в ряде работ установлены ассоциации данного полиморфного локуса с риском развития ССЗ. Наличие такой ассоциации свидетельствует о важной роли оксида азота в патогенезе сердечнососудистых нарушений. Наличие ассоциации тем более интересно ввиду имеющихся данных о связи данного полиморфного участка с уровнем синтеза оксида азота в организме [10,21].

Варианты заключений:

b/4b - нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;

b/4a - гетерозиготная форма полиморфизма;

a/4a - мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме

Рисунок 1. Генетическая карта полиморфизма гена eNOS человека.