Цикл развития онкогенных ретровирусов

Цикл развития ретровирусов

состоит из двух этапов.

На первом этапе вирусы адсорбируются на специфических мембранных рецепторах клетки и проникают в цитоплазму, где при участии обратной транскриптазы на матрице вирусной РНК образуется двухцепочечная ДНК - провирус (рис. 4). Затем провирус переходит в ядро, встраивается в геном клетки-хозяина и сохраняется в таком состоянии в течение длительного времени. Хотя некоторые ретровирусы животных встраиваются только в один определенный участок генома во всех зараженных клетках, четыре ретровируса, патогенных для человека (Т-лимфотропный вирус человека типа 1, Т-лимфотропный вирус человека типа 2, ВИЧ-1 и ВИЧ-2), встраиваются в клеточную ДНК случайным образом.

Рис. 4. Схема обратной транскрипции ретровирусов - образование ДНК по матрице одноцепочечной РНК. [3]

Первый этап репродукции полностью осуществляется вирусными белками и нуклеиновыми кислотами. Провирусы встраиваются в клеточный геном во время периода S клеточного цикла, поэтому ретровирусы (кроме лентивирусов) не способны заражать непролиферирующие клетки.

По информационному содержанию ДНК-вариант генома ретровируса отличается от РНК-варианта только тем, что ДНК содержит не короткие концевые повторы, а длинные концевые повторы, LTR. LTR, long terminal repeats. Последовательности LTR включают в себя последовательности STR. Возникновение LTR очень важно для экспрессии вирусных генов. Они содержат вирусные регуляторные транскрипционные элементы: промотор, энхансер, и другие. Например, некоторые вирусы содержат элементы, определяющие зависимость вирусной транскрипции от наличия определенных гормонов. LTR и являются теми регуляторными сигналами, которые вирус использует для эксплуатации клеточной транскрипционной машины в своих целях. [13]

Рис. 5. Ретровирусные РНК кончаются прямыми повторами (R), а свободные линейные ДНК-последовательностями LTR; концы провирусов представляют собой LTR-последовательности, укороченные на два основания. [4]

На втором этапе происходит синтез и процессинг вирусных геномов, мРНК и белков при участии структур клетки-хозяина, что тоже во многом контролируется продуктами вирусных генов. В дальнейшем происходит сборка вирусов и выход их из клетки путем отпочковывания; при этом белки клеточной мембраны нередко включаются в состав внешней оболочки вирусов. Рекомбинация происходит с высокой частотой во время инфекционного цикла ретровируса; по-видимому, в ней используются промежуточные продукты ДНК или дополнительные реакции переноса цепи (рис. 6).

Рис. 6. Дефектные в отношении репликации вирусы могут возникать благодаря интеграции и делеции вирусного генома, в результате чего образуются слившиеся вирусно-клеточные транскрипты, которые упаковываются вместе с нормальным РНК-геномом. [14]

Рис. 7. Жизненный цикл ретровируса. [2]

Особенности трансляции РНК ретровирусов

Находясь в составе геномной ДНК, вирусные гены транскрибируются под контролем LTR. Продуктом транскрипции является полноразмерная вирусная РНК. Она должна транслироваться. И здесь вирусу необходимо решить такую проблему: нужно синтезировать много белков, а РНК одна. И в клетках эукариот РНК моноцистронны, т.е. предназначены для синтеза только одного белка. Синтез белка при этом начинается с ближайшего к кэп-сайту инициирующего кодона (не всегда, но в подавляющем большинстве случаев).

Если просмотреть открытую рамку считывания от этого ближайшего инициирующего кодона, то мы увидим, что если бы вирус пользовался традиционными способами экспрессии, то он смог бы синтезировать только полипептид GAG. А дальше идет стоп - кодон. Как быть с POL и ENV? Кроме того, эти полипептиды очень длинны, а в вирусе содержатся гораздо более короткие. Проблема решается несколькими способами.